Dr. Segundo Mesa Castillo, Hospital Psiquiátrico de la Habana, e-mail:
segundo@infomed.sld.cu
Dra. Lucía González, Instituto de Nefrología, Habana, Cuba
Resumen: Introducción. A pesar del impacto económico, social y humano de
la esquizofrenia, y al hecho de ser considerada por numerosas evidencias una
enfermedad de etiología orgánica, son relativamente pocos los estudios de esta
enfermedad en los que se utilizaron técnicas de microscopía electrónica.
Pacientes y métodos. Durante 25 años hemos realizado estudios sobre la hipótesis
vírica de la esquizofrenia con el uso de estas técnicas. Han sido motivo de
este estudio estructuras del sistema límbico de pacientes esquizofrénicos jóvenes
fallecidos, de fetos de madres esquizofrénicas y de animales experimentalmente
inoculados con líquido cefalorraquídeo de pacientes esquizofrénicos. En los
últimos diez años, hemos realizado estudios de muestras de sangre y líquido
cefalorraquídeo de pacientes esquizofrénicos jóvenes. Hemos encontrado
algunas alteraciones similares a las observadas en el sistema nervioso central,
las que son compatibles con: a) la hipótesis vírica y b) el virus herpes
simple hominis tipo I, al realizar técnicas inmuno-electromicroscópicas.
Resultados y conclusión. Los resultados así obtenidos pueden constituir un
elemento a favor de la posible etiología vírica de la enfermedad y deben
hacernos considerar el posible uso de una prueba biológica a partir de una
muestra de sangre con valor diagnóstico, pronóstico, epidemiológico y en
medicina legal como prueba pericial así como el uso de terapia antiviral específicamente
dirigida contra el virus herpes simples hominis tipo I junto a otras formas clásicas
de tratamiento.
Palabras
clave. Esquizofrenia. Lóbulo temporal. Microscopía electrónica.
Plaquetas.
Sangre. Virus.
Summary.
Introduction. In
spite of the human, social and economic impact of schizophrenia and to be
considered a disease of organic origin by several evidences, there are
relatively few studies about this disease using electron microscopic techniques.
Patients
and methods. For 23 years we made studies about the viral hypothesis of
schizophrenia by means of this technique. We have studied limbic structure
samples from young adult’s dead schizophrenic patients, from fetuses of
schizophrenic mothers and from chicken embryos experimentally inoculated with
cerebrospinal fluid from schizophrenic patients. In the last ten years we have
performed studies of blood and cerebrospinal fluid samples from young
schizophrenic patients. We have found some alterations with the same
characteristic to those observed in the central nervous system, which are
compatible with:
a)
the viral hypothesis and b) with herpes simplex hominis type I virus, when
immuno-electronmicroscopic techniques were made. Results and conclusion. The results obtained in this work can
constitute a new element favoring the possible viral etiology of this disease
and they should make us also to consider the possible use
of a biological test from a blood sample with diagnosis, prognosis,
epidemiological value and in legal medicine as
a skill test as well as the use of antiviral therapy specifically
directed against herpes simplex hominis type I virus together with other
classical forms of treatment.
Key
words. Blood. Electron microscopy. Platelets. Schizophrenia. Temporal lobe. Virus.
Biological test. Antiviral therapy.
La esquizofrenia una de las enfermedades más invalidantes de los seres humanos se ha estudiado poco desde el punto de vista patológico con el uso de técnicas de microscopía electrónica. Con relación al cerebro, los pocos trabajos que existen en la literatura médica concentraron su atención en la corteza cerebral, especialmente la corteza frontal [1], a pesar de los numerosos datos que relacionan las alteraciones de la psique con estructuras profundas del cerebro localizadas en el sistema límbico; ello se ha demostrado por métodos experimentales, por la patología, la cirugía estereotáxica y la imaginología, entre otras técnicas de investigación [2-8]. Otro tanto ha ocurrido con la sangre, a pesar de las numerosas evidencias que por métodos bioquímicos demuestran alteraciones en la esfera plaquetaria relacionadas con la serotonina, neurotransmisor implicado en la fisiopatología de la esquizofrenia [9-12]. Durante nuestros estudios en el sistema nervioso central (SNC) visualizamos partículas con morfología vírica [13]. Aplicando técnicas inmunoelectromicroscópicas, estas partículas reaccionaron en forma específica, con anticuerpos marcados con peroxidasa contra el virus herpes simple (VHS) hominis tipo I [14]. En estudios en muestras de cerebro de fetos de madres esquizofrénicas y de animales experimentalmente inoculados con líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes esquizofrénicos, obtuvimos resultados similares, lo que nos hizo considerar una posible relación entre este tipo de virus y la enfermedad [15,16]. Estos resultados se han considerado como la primera evidencia directa de virus en el SNC en la esquizofrenia [17]. El VHS, por sus características de permanencia latente en la célula nerviosa, de replicarse por la acción de factores externos de distinta naturaleza, por su amplia distribución en la población normal, por evolucionar clínicamente en forma de brotes y remisiones y por tener un tropismo positivo por el lóbulo temporal, asiento del sistema límbico, se ha considerado como un candidato probable en la etiología de esta enfermedad. En la sangre periférica hemos encontrado alteraciones morfológicas en las plaquetas, que nos permiten distinguir un paciente de un control sano, especialmente durante el período de brote de la enfermedad [18]. Estas alteraciones consisten en aumento del tamaño, alteraciones en la forma, incremento del glucógeno, vacuolización anormal dentro y fuera de las plaquetas, aumento de microtúbulos y la presencia de partículas con una morfología semejante a virus [19]. En estudios inmunoelectromicroscópicos usando los mismos anticuerpos antiherpes hemos obtenido resultados que pueden relacionar estos hallazgos con los observados en el SNC. En este trabajo se abordarán estos resultados a la luz de la hipótesis vírica de la esquizofrenia.
PACIENTES Y MÉTODOS
Microscopía electrónica
Sistema nervioso. Se estudiaron muestras de tejido nervioso de un total
de l6 pacientes fallecidos, con criterio diagnóstico para la investigación de
esquizofrenia [20] y 10 controles fallecidos de causas no relacionadas con
enfermedad neurológica ni infecciosa. Las muestras correspondieron en todos los
estudios a núcleo amigdalino, hipocampo y corteza auditiva primaria del
hemisferio cerebral izquierdo. Éstas se obtuvieron dentro de las primeras
cuatro horas después del fallecimiento. La técnica de microscopía electrónica
fue la siguiente: fijación en glutaraldehído al 3,2% en buffer fosfato
(Millonig) 0,15M pH 7,4, durante una hora a 4 ºC y lavado con buffer,
posteriormente.
Sección de las muestras y lavado durante la noche en buffer a 4 ºC.
Posteriormente,
fijación con tetróxido de osmio al 2% en buffer fosfato durante una
hora a 4 ºC y lavado dos veces con solución buffer por cinco minutos
cada vez a la misma temperatura. La deshidratación se hizo en alcohol al 50 y
70%, durante cinco minutos en cada fase, a la misma temperatura, y en alcohol
absoluto en tres ocasiones, 10 minutos en cada ocasión, a temperatura ambiente.
La inclusión se realizó en Epon 812.
Inmunoelectromicroscopía. En cinco de los 16 pacientes esquizofrénicos
estudiados por técnicas convencionales de microscopía electrónica se
realizaron, además, técnicas inmunoelectromicroscópicas, así como en dos de
los 10 controles. Se procedió a la fijación post mortem de las muestras
correspondientes a la corteza auditiva primaria, hipocampo y núcleo amigdalino
del hemisferio cerebral izquierdo. Después de dos lavados en buffer fosfato,
se procedió, posteriormente, al bloqueo de la peroxidasa endógena con metanol
más peróxido de hidrógeno, durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se lavó
con PBS 15 minutos varios cambios. Se lavó con Tris 3 por 5 minutos, se usó
suero normal de chivo 1/5. Posteriormente, se añadió el antisuero durante 24
horas, procediéndose después al lavado con Tris 3 por 15 minutos, alcohol al
30% durante 5 minutos, al 50% durante 5 minutos, al 70% durante 10 minutos y
alcohol absoluto 3 por 20 minutos. Óxido de propileno 3 por 15’, procediéndose
a la inclusión en Epon 1 durante 60 minutos, Epon II durante toda la noche,
terminándose la inclusión definitiva. Se hicieron inclusiones para bloques con
diluciones del antisuero al 1:20 y al 1:50, así como para bloques controles.
Igual procedimiento se realizó en tres muestras de la punta del lóbulo
temporal izquierdo de cinco fetos de madres esquizofrénicas y de dos controles,
y en muestras del lóbulo temporal izquierdo de seis embriones de pollo
inoculados con LCR de pacientes esquizofrénicos y en tres embriones controles.
Sangre periférica. Muestras de sangre (10 ml) de un total de 30 pacientes
esquizofrénicos con diferentes formas clínicas, criterio diagnóstico del DSM-IV
[21], y 20 controles, se obtuvieron mediante consentimiento informado, conforme
a los criterios bioéticos para la investigación y con la aprobación del Comité
de Ética de la institución. Estas muestras se trataron con anticoagulante tipo
EDTA sódico. Las edades de pacientes y controles estaban comprendidas entre 20
y 35 años. Ambos sexos se representaron en forma proporcional. A cada paciente
y control se le realizó un cuestionario para obtener datos relacionados con
nombre, edad, fecha de nacimiento, antecedentes familiares de psicosis; en el
caso de los pacientes: síntomas psiquiátricos presentes, tiempo de evolución
de la enfermedad, edad, sexo, raza, tratamiento recibido, así como frecuencia y
duración de las crisis. Las muestras de
sangre se centrifugaron a 1.000 rev/min durante 10 minutos; obtenido el
plasma –plasma rico en plaquetas–, se centrifugó posteriormente a 3.000 rev/min
durante 10 minutos. Posteriormente, se estudiaron mediante las técnicas
ultramiscroscópicas ya descritas. En dos pacientes esquizofrénicos se
realizaron técnicas inmunoelectromicroscópicas con oro coloidal, unido a
anticuerpos antiherpes simple hominis tipo I. Las plaquetas obtenidas del
plasma después de centrifugado se incubaron con antisuero de conejo antiherpes
simple hominis tipo I, durante 20 minutos en rejillas de níquel. Después
de tres lavados sucesivos en agua destilada, se incubaron durante 20 minutos con
proteína A de Staphylococcus aureus conjugada a oro coloidal de 5 nm,
con actividad para la porción Fc de moléculas IgG de distintas especies de mamíferos.
Parte de las muestras se trataron con antisuero de conejo antiherpes simple
durante una hora, lavadas y posteriormente expuestas a suero de
cabra antiinmunoglobulina de conejo marcado con oro coloidal de 10 y 15 nm.
El suero de conejo antiherpes se usó a la dilución de 1:20. Para el oro
coloidal se usaron distintas diluciones hasta borrar la reacción no específica
de fondo. Como control, parte de las mismas muestras se trataron con suero
normal de conejo y sueros marcados con oro coloidal a la misma dilución.
RESULTADOS
Sistema nervioso
En los estudios de microscopía electrónica convencional e
inmunoelectromicroscopía,
tanto en adultos esquizofrénicos fallecidos, en fetos de madres esquizofrénicas
y en embriones de pollo inoculados con LCR, encontramos las siguientes
alteraciones fundamentales:
a) Cuerpos de
inclusión intranucleares.
b) Alteraciones en las estructuras de membrana, con replicación de las
mis-mas,
ensanchamiento de los componentes externos e internos de la envoltura
nuclear.
c) Partículas semejantes a virus.
d) Reacción antígeno-anticuerpo para el VHS hominis tipo I en las
partículas y, en ocasiones, en las estructuras de membrana que les dieron
origen.
Sangre
periférica
En la sangre periférica se encontraron partículas en
ocasiones con iguales características a las observadas en el SNC. En otras
ocasiones, se observaron dentro de las
vacuolas externas procedentes de las plaquetas. En este caso aparecieron
como partículas vacías la mayor parte de las veces, de forma hexagonal y
relacionadas con estructuras de membrana. En los dos casos en los que se
realizaron técnicas inmunoelectromicroscópicas se observó un marcaje de
plaquetas y de las vacuolas. No se encontró relación entre los hallazgos
mencionados y el tiempo de evolución de la enfermedad, el tratamiento recibido,
la edad, el sexo, la raza ni la forma clínica de esquizofrenia.
DISCUSIÓN
Los cuerpos
nucleares, desde sus primeras descripciones, y las alteraciones de membrana se
han relacionado de forma general con infecciones víricas en los tejidos; sin
embargo, los cuerpos nucleares pueden estar presentes en otras condiciones patológicas
(tumores) y aun en condiciones
normales [22]. Se han comunicado en enfermedades víricas lentas, tanto
producidas por virus lentos convencionales como no convencionales [23,24]. El
hallazgo de partículas víricas en la esquizofrenia, no obstante, puede tener
una significación importante, si se tiene en cuenta que una de las hipótesis
todavía de mayor fuerza, con relación a la etiología de esta enfermedad, es
la hipótesis vírica. Esta hipótesis se fundamenta en evidencias directas e
indirectas, que se basan en estudios epidemiológicos de nacimientos
desproporcionados, en los meses de invierno y primavera, de personas que
posteriormente padecen la enfermedad; este hecho se ha relacionado con las
características que tienen los virus de aumentar su replicación en
determinados meses del año y, por lo tanto, la influencia que puedan ejercer en
las fases críticas del desarrollo intrauterino en fetos cuyas madres se hallan
expuestas a estos virus [25-27]. Otro aspecto se relaciona con las alteraciones
inmunológicas observa-das en pacientes esquizofrénicos [28-33], al aumento de
títulos de anticuerpos contra determinado tipo de virus, aislamiento u
observación directa de los mismos en estudios ultraestructurales y transmisión
experimental en animales o en cultivo de tejidos [34-36]. Hay que tener en
cuenta, además, el resultado de los estudios imaginológicos y morfométricos
[6-8], que demuestran, primero, que se trata de una enfermedad orgánica del
cerebro, con alteraciones estructurales y funcionales en áreas atrofiadas, y,
en segundo lugar, que estas alteraciones pueden ser el resultado de la agresión
de un agente externo, entre los que debe considerarse un virus que, actuando en
las primeras fases del desarrollo, permanece latente en el SNC, para después
reactivarse producto de los cambios hormonales que ocurren en la pubertad. Las
estructuras precisamente más afectadas corresponden a áreas del sistema límbico.
En general, estos son algunos de los elementos que en la literatura se citan
entre los más prominentes, pero actual-mente se está haciendo un especial énfasis
entre la enfermedad y los virus Borna [37-44].
Las observaciones
ultramicroscópicas realizadas por nosotros en el SNC se hicieron en un área
del cerebro que se había estudiado muy poco, el sistema límbico, a pesar de
los numerosos datos que relacionan esta área del cerebro con la psique.
Afortunadamente, con la imaginología actual, como es la tomo-grafía por emisión
de positrones, se ha encontrado una evidencia clara de la relación de esta área
del cerebro con la enferme-dad, junto a otros métodos de activación funcional
durante la prueba. Las partículas víricas observadas por nosotros en los
estudios ultraestructurales de esta área del cerebro constituyen
un elemento a tener en cuenta, dada precisamente su mayor localización
en el núcleo amigdalino y el hipocampo del hemisferio izquierdo, lo que
coincide con los resultados de las investigaciones morfométricas e imaginológicas
actuales. La presencia de partículas en la sangre periférica con una morfología
similar debe hacernos considerar su posible relación etiopatogénica con la
enfermedad, por no observarse la posible influencia del tratamiento, el tiempo
de evolución, la forma clínica, la edad, el sexo o la raza, y sí una posible
relación con el período crítico de la esquizofrenia, donde se supone que
existe una intensificación de los factores que contribuyen a su agudización.
Su relación con las plaquetas debe hacernos considerar el posible papel en la
fisiopatología de esta enfermedad, ya que otro aspecto importante a considerar
son las alteraciones de la serotonina encontradas en la esquizofrenia [9-12].
Como se conoce, este neurotransmisor presente en el SNC, en la mucosa intestinal y en las plaquetas, tiene una importancia
capital, junto a la dopamina, en las manifestaciones de la conducta psíquica
humana, dependiendo de sus concentraciones y de su interrelación con otros
neurotransmisores. Un incremento de serotonina se ha comunicado en la
esquizofrenia, lo que ha motivado el uso de medicamentos que neutralicen el
exceso de este neurotransmisor. También se ha informado de la relación entre
esquizofrenia, serotonina, plaquetas y tratamiento, lo que confirma la hipótesis
del papel de la serotonina plaquetaria en esta enfermedad [9,12] y la relación
entre plaquetas y virus que demuestra la interacción virus-plaquetas, de
distintos grupos de virus, en la etiopatogenia de enfermedades infecciosas víricas
[45-47]. El VHS hominis tipo I debe continuar considerándose entre los
agentes víricos relacionados con la etiología de la esquizofrenia. La mayor
parte de estudios realizados de determinación de genoma y antígeno vírico en
el sistema nervioso y de anticuerpos circulantes en sangre y LCR [48-56] así lo
confirman. Con relación a los resultados obtenidos en estudios de microscopía
electrónica y de antígeno HSVI, se ha de destacar que los resultados positivos
tanto en la visualización de partículas como en la identificación del antígeno
de este virus coinciden cuando las muestras se obtuvieron del núcleo amigdalino
[14], lo que hace considerar un aspecto señalado por Yolken y Torrey [17]: los
resultados negativos pueden indicar que las regiones cerebrales estudiadas no
fueron las que debieron investigarse. La mayor parte de los pocos estudios de
genoma vírico se han hecho de regiones corticales, tanto por técnicas de
hibridación como de PCR. En aquellos trabajos donde la muestra se obtuvo del núcleo
amigdalino [51,54], los resultados se relacionaron con el HSVI. La transmisión
experimental en animales y los efectos citopáticos en cultivo de tejidos cuando
se inoculó LCR de pacientes esquizofrénicos, también apuntan hacia el HSVI
como el posible agente causal [16,57,58]. El hallazgo de partículas víricas
identificadas mediante anticuerpos antiherpes simple hominis tipo I, por
técnicas inmuno-electromicroscópicas, en estructuras del sistema límbico de
pacientes esquizofrénicos jóvenes fallecidos, en fetos de madres esquizofrénicas
y en animales experimentalmente inoculados con LCR de pacientes esquizofrénicos,
junto a la presencia de partículas y antígeno de este virus, cuando se
utilizaron técnicas similares en la sangre periférica, debe hacernos
considerar el posible papel etiológico del HSVI en esta enfermedad, teniendo en
cuenta que la mayor parte de estudios anatómicos y víricos se han concentrado
en la corteza cerebral, a pesar de la importancia del sistema límbico y de las
plaquetas en la etiopatogenia de la esquizofrenia. En trabajos anteriores hemos
hecho referencia al desarrollo de una prueba biológica diagnóstica basada en
las alteraciones específicas encontradas en las plaquetas de pacientes
esquizofrénicos especialmente durante la fase crítica de la enfermedad así
como varios ensayos terapéuticos con antivirales por períodos prolongados de
tiempo específicamente dirigidos contra el virus herpes simple [59,60]. Los
resultados obtenidos en el presente trabajo por lo tanto pueden constituir no
solo un elemento más a favor de la posible etiología vírica de la enfermedad
sino que además deben hacernos considerar la
posible utilización de una prueba biológica a partir de una muestra de sangre,
con fines diagnósticos, pronósticos, epidemiológicos y como prueba pericial
en medicina legal así como el uso de antivirales específicamente dirigidos
contra el virus herpes simplex hominis tipo I junto a otras
formas clásicas de tratamiento.
BIBLIOGRAFIA
1. Taihei M, Sumiyoshi S, Deshimaru M, Suzuki T, Tomonar H, Yasouka F, et
al. Electron
microscopic study on schizophrenia. Mechanism of pathological changes. Acta
Neuropathol (Berl) 1972; 20: 67-77.
2.
Torrey EF, Paterson M. Schizophrenia and the limbic system. Lancet 1974; 2: 942
6.
3. Poeck K. Pathophysiology of emotional disorders associated with brain damage. Disorders of higher nervous activity. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam: North Holland Publishing Co; 1969. p. 343.
4. Malamud N. Psychiatric disorders with intracranial
tumors of the limbic system. Arch Neurol 1967; 17: 113-7.
5.
Narabayashi H, Nagao T, Saito Y, Yoshida M, Nagabata M. Stereo-taxic
amygdalotomy for behavior disorders. Arch Neurol 1963; 9: 1-16.
6.
Arango CL. Neuroimagen estructural en primeros brotes de esquizofrenia. Conferencia.
Neuroimagen, retos ante el nuevo siglo. Primer Congreso Virtual de Psiquiatría;
2000.
7.
Highley JR, McDonald B, Walker MA, Esiri MM, Crow TJ. Schizophrenia and temporal
lobe asymmetry. A post-mortem stereological study of tissue volume. Br
J Psychiatry 1999; 175: 127-34.
8. Levitan C, Ward PB, Catts SV. Superior temporal gyral
volumes and laterality correlates of auditory hallucinations in schizophrenia. Biol.
Psychiatry 1999; 7: 955-62.
9. Muck-Seler D, Jakovljevic M, Deanovic Z. Time course
of schizophrenia and platelet 5-HT level. Biol Psychiatry 1988; 23: 243-51.
10. Bleich A, Brown SL, Kahn R, van Praag HM. The role
of serotonin in schizophrenia. Schizophr Bull 1988; 14: 297-315.
11.
Arora RC, Meltz HY. Serotonin 2 receptor binding in blood platelets of
schizophrenic patients. Psychiatry Res 1993; 47: 111-9.
12.
Arora RC, Meltzer HY. Effect of clozapine treatment on serotonin -2- receptor
binding in the blood platelets of schizophrenic patients. Neuropsychopharmacology
1994; 10: 109-14.
13. Mesa CS, Martínez
RP, Ancheta NO, Cabrera JA. Esquizofrenia. Estudio ultraestructural del sistema
límbico. Hallazgos en el núcleo amigdalino. Rev Hosp Psiq Habana 1978; 19:
197-225.
14. Mesa CS. Electron
microscope studies of brain tissue in psychosis. Biol
Psychiatry 1986; 5: 1092-4.
15. Mesa CS, Gómez-Barry H, Ancheta NO, Echevarría MU, Hernández OM,
Anido MA, et al. Estudio inmunoelectromicroscópico en muestras de cerebro de
dos casos de esquizofrenia, de una demencia y de un feto procedente de una madre
esquizofrénica. Rev Hosp Psiq Habana 1987; 28: 259-68.
16. Mesa CS, Sacarías SE, Ancheta NO, Gómez-Barry H, Hernández OM, González PE. Inoculación de embriones de pollo con líquido cefalorraquídeo de pacientes esquizofrénicos. Rev Hosp Psiq Habana 1988; 29: 17-27.
17.
Yolken RH, Torrey EF. Viruses, Schizophrenia and Bipolar Disorder. Clin
Microb Review 1995; 1: 131-45.
18. Mesa CS. Schizophrenia: cytopathological diagnosis valuation scale. Carib
Med J 1998; 60: 29-32.
19. Mesa CS, Niubó CE, González NL. Características histopatológicas de
una reacción de aglutinación observada en pacientes psicóticos. IV Congreso
Ibero-Americano de Anatomía Patológica. IV-CVHAP 2001 Comunicación-E-001;
2001.
20. Feighner JP, Robins E, Guze SB, Woodruff RA, Winokur G, Minoz
R.
Diagnostic criteria for use in psychiatric research. Arch Gen Psychiatry 1972;
26: 57-63.
21. DSM-IV. Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales. 4
ed. Barcelona: Masson; 1995.
22.
Bouteille M, Kalifat SR, Delaure J. Ultrastructural variation of nuclear bodies
in human diseases. J Ultrastruct Res 1967; 19: 474-86.
23. Grunnet ML. Nuclear
bodies in Jakob-Creutzfeldt and Alzheimer’s disease. Neurology 1975; 25:
1091-3.
24.
Zu Rhein GM, Chou SM. Subacute sclerosing pan encephalitis. Ultrastructural
study of brain biopsy. Neurology 1968; 18: 146-60.
25.
Boyd JH, Pulver AE, Stewart W. Season of birth: schizophrenia and bipolar
disorder. Schizophr Bull 1986; 12: 173-85.
26.
Bradbury TN, Miller GA. Season of birth in schizophrenia: a review of evidence,
methodology and etiology. Psychol Bull 1985; 98: 569-94.
27.
Torrey EF, Miller J, Rawlings R, Yolken RH. Seasonality of births in
schizophrenia and bipolar disorder: a review of the literature. Schizophr
Res 1997; 28: 1-38.
28. Levy-Soussan P, Berneman A, Poirier MF, Galinowski A,
Loo H, Olie JP, et al. Differences in the natural auto antibody patterns of patients with
schizophrenia and normal individuals. J
Psychiatry Neurosci 1996; 21: 89-95.
29. Kliushnik TP, Danilovskaia EV, Vatolkina OE, Turkova
IL. Changes in the
level of auto antibodies to the nerve growth factor in the blood serum of
schizophrenia patients. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova 1998; 98: 32-4.
30.
Muller N, Riedel M, Ackenheil M, Schwarz MJ. The role of immune function in
schizophrenia: an overview. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999; 249: 62-8.
31.
Leykin I, Spivak B, Weizman A, Cohen IR, Shinitzky M. Elevated cellular immune
response to human heat-shock protein-60 in schizophrenic patients. Eur
Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999; 249: 238-46.
32.
Sperner-Unterweger B, Whitworth A, Kemmler G, Hilbe W, Thaler J, Weiss G, et al.
T-cell subsets in schizophrenia: a comparison between drug-naive first episode
patients and chronic schizophrenic patients. Schizophr
Res 1999; 738: 61-70.
33. Fab al. Frequency
of immunologic disorders in acute schizophrenia. Fortschr Neurol Psychiatry
1999; 67: 218-24.
34. Ridley RM, Baker HF, Crow TJ. Transmission studies of
psychiatric and neurological disease. In Kurstak E, Lipowski ZJ, Morozov PV, eds. Viruses, immunity and
mental disorders. New York:
Plenum; 1987. p. 33-45.
35.
Shirabe S, Stevens JR, Schwartz JP. Characterization of a transmissible
growth-promoting agent derived from CSF of schizophrenic patients which is
active on human neuroblastoma cells. J
Neurosci Res 1993; 34: 622-8.
36.
Baker HF, Ridley RM, Crow TJ, Tyrrell DAJ. A re-investigation of the behavioral
effects of intracerebral injection in marmosets of cytopathic cerebrospinal
fluid from patients with schizophrenia or neurological disease. Psychol Med
1989; 19: 325-9.
37.
Rybakowski F. Transmission of Borna disease virus as etiopathogenetic factor in
schizophrenia and affective disorders. Psychiatr Pol 1999; 33: 947-58.
38.
NakamuraY, Takahashi H, Shoya Y, Nakaya T, Watanabe M, Tomonaga K, et al.
Isolation of Borna disease virus from human brain tissue. J
Virol 2000; 74: 4601-11.
39.
Czygan M, Hallensleben W, Hofer M, Pollak S, Sauder C, Bilzer T, et al. Borna
disease virus in human brains with a rare form of hippocampal degeneration but
not in brains of patients with common neuropsychiatric disorders. J Infect Dis
1999; 180: 1695-9.
40. Iwata Y, Takahashi K, Peng X, Fukuda K, Ohno K, Ogawa T, et al. Detection and sequence analysis of Borna disease virus p24 RNA from peripheral blood mononuclear cells of patients with mood disorders or schizophrenia and of blood donors. J Virol 1998; 12: 10044-9.
41.
Nakamura Y. Isolation of Borna disease virus from the autopsy brain of a
schizophrenia patient. Hokkaido Igaku Zasshi 1998; 73: 287-97.
42. Iwahashi K, Watanabe M, Nakamura K, Suwaki H, Nakaya T, Nakamura Y, et al. Borna disease virus infection and negative syndromes in Japanese schizophrenia patients. Psychiatry Clin Neurosci 1998; 52: 119-23.
43. Iwahashi K, Watanabe M, Nakamura K, Suwaki H, Nakaya T, Nakamura Y, et
al. Positive and
negative syndromes, and Borna disease virus infection in schizophrenia.
Neuropsychobiology 1998; 37: 59-64.
44. Iwahashi K, Watanabe M, Nakamura K, Suwaki H, Nakaya
T, Nakamjura Y, et al. Borna disease virus infection and schizophrenia: seroprevalence
in schizophrenia patients. Can J Psychiatry 1998; 43: 197-202.
45.
Young N, Mortimer PH. Viruses and Bone Marrow Failure. Blood 1984; 63: 729-31.
46
Agbanyo FR, Wasi S. Human cytomegalovirus interaction with platelets and
adhesive glycoproteins: significance in viral pathogenesis. J
Infect Dis 1994; 170: 1120-7.
47.
Lindsley F. Elimination of potential mutagenicity in platelet concentrates that
are virally inactivated with psoralens and ultraviolet A light. Transfusion
1995; 35: 855-62.
48 Bartola L, Rajcani J, Pogady, J. Herpes simplex virus antibodies in the cerebrospinal fluid of schizophrenic patients. Acta Virol 1987; 31: 443-6.
49.
Rhodes RH, Novak R, Beattie JF, West HM, Whetsell WO. Immuno-peroxidase
demonstration
of herpes simplex virus type I in a brain of a psychotic patient without history
of encephalitis. Clin Neuropathol 1984; 3: 59-67.
50.
Stevens JR, Hallick LM, Viruses and Schizophrenia. In Specter Bendinelli M,
Friedman H, eds. Neuropathogenic viruses and immunity. New York: Plenum; 1992.
p. 303-16.
51.
Rajcani J, Muranyiova M, Kudelova M, Pogady J, Mucha V, Babal P. Herpes simplex
virus type I DNA in human brain tissue. In Kurstak E, ed. Psychiatry and
Biological factors. New York: Plenum; 1991. p. 53-66.
52.
Taller AM, Asher DM, Pomeroy CL, Eldadah BL, Godec MS. Search for viral
sequences in patients with schizophrenia using nested polimerase chain
reactions. Arch Gen Psychiatry 1996; 1: 32-40.
53. Bartova L, Rajcani J, Pogady J. Herpes simplex
virus antibodies in the cerebrospinal fluid of schizophrenic patients. Acta
Virol 1987; 31: 443-6.
54.
Kudelova M, Rajcani J, Pogady J, Sramka M. Herpes simplex virus DNA in the brain
of psychotic patients. Acta Virol 1988; 32: 455-60.
55. Pelonero AL, Pandurangi AK, Calabrese VP. Serum
IgG antibody to herpes viruses in schizophrenia. Psychiatry Res 1990; 33: 11-7.
56. Pandurangi AK, Pelonero AL, Nadel L, Calabrese VP. Brain
structure changes in schizophrenics with high serum titers of antibodies to
herpes virus. Schizophr
Res 1994; 11: 245-50.
57.
Libikova H, Pogady J, Rajcani J, Skodacek I, Ciampor F, Kocisova M. Latent
herpes virus hominis I in the central nervous system of psychotic patients. Acta
Virol 1979; 23: 231-9.
58. Mesa CS. Estudio Ultraestructural del Lóbulo Temporal y de la Sangre
Periférica en Pacientes Esquizofrénicos. Rev.
Neurol 2001; 33: 619-23.
59. Mesa CS. Tratamiento
prolongado con antivirales en pacientes psicóticos. Revista Neuropsicofarmacología Clínica 1996; 1: 9-14.
60. Mesa CS. Tratamiento
prolongado con antivirales en pacientes psicóticos. Su efecto sobre una prueba
biológica. Tercer Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis 2002.
1-28 Feb. 2002.
